Pamedic关注｜血液肿瘤α粒子核素治疗进展——Ac-225

血液肿瘤是指发生在血液系统中的恶性肿瘤，主要包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病。这些疾病的病因通常与遗传、环境和生活方式等多种因素有关。

血液肿瘤的主要类型

白血病：这是最常见的血液肿瘤，起因于白细胞的恶性增生。临床上，白血病患者常表现为贫血、感染、出血及器官浸润等症状。

淋巴瘤：起源于淋巴系统，表现为无痛性淋巴结肿大，可发生在淋巴结或结外器官中。

多发性骨髓瘤：源自骨髓中的浆细胞异常增生，导致骨骼破坏、肾功能异常及血液系统异常。

根据中国国家癌症中心2015年的数据，血液系统肿瘤在所有恶性肿瘤中的发病率和死亡率均位居前列。近年来，随着研究的深入，血液肿瘤在发病机制、分子标记和靶向治疗等方面取得了显著进展，部分患者的五年生存率提高到了60%到90%。尽管疗效有所提升，但与美国和欧洲等发达国家相比，仍存在一定的差距。

血液肿瘤的治疗手段 

血液肿瘤的治疗方法多种多样，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗及中医治疗等。近年来，核医学技术的进步为血液肿瘤的治疗带来了新的选择，尤其是α粒子核素治疗（TAT），在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出极大的潜力和独特的优势。

α粒子治疗在血液肿瘤中的优势

α粒子治疗（TAT，Targeted Alpha Therapy）因其独特的短射程和高线性能量转移的特性，展现出在精准杀伤肿瘤细胞方面的显著优势。特别是在血液系统恶性肿瘤的治疗中，α粒子治疗显示了巨大的潜力。以下是α粒子在血液系统肿瘤治疗中的主要优势：

1. 精准杀伤肿瘤细胞，减少正常组织损伤

α粒子具有极短的射程（通常仅几微米），这意味着它能够在极短的距离内释放大量能量，精准地作用于肿瘤细胞。这种短射程也意味着对周围正常组织的影响最小，极大减少了副作用。这对于血液系统肿瘤而言尤为重要，因为血液中的正常细胞与肿瘤细胞相邻，但α粒子可以仅针对癌变细胞进行有效杀伤。

2. 血液系统的开放性和靶点明确

血液系统的开放性使得α粒子结合特异性抗体或药物分子可以较为容易地到达血液中的肿瘤细胞。此外，血液系统的肿瘤细胞表面常表达明确的特异性抗原，为α粒子治疗提供了理想的靶点，使得治疗能够精准识别并攻击癌细胞。

3. 对辐射敏感的肿瘤类型

血液系统恶性肿瘤，如急性髓系白血病（AML）、淋巴瘤和骨髓瘤，通常对放射治疗较为敏感。这种高敏感性使得这些肿瘤成为TAT治疗的理想对象。在临床实践中，α粒子可以高效杀死这些肿瘤细胞，同时避免对正常的造血细胞造成过度损伤。

4. α粒子治疗的临床进展

目前，许多关于α粒子的临床试验集中在急性髓系白血病（AML）上。AML是一种严重的血液系统恶性肿瘤，其发生与遗传异常密切相关，这些异常阻碍了造血干细胞的正常分化和增殖，导致癌细胞的快速增生。TAT为这种难以治疗的疾病提供了新的治疗途径。

α粒子在多发性骨髓瘤（MM）中的应用前景

多发性骨髓瘤是一种浆细胞增殖性疾病，常导致溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能衰竭。近年来，非结合的抗CD38单抗daratumumab和抗LAMF单抗elotuzumab等新型治疗方案使得患者的整体生存率显著提高。基于大量的临床前研究，TAT有望未来成为多发性骨髓瘤治疗的一部分。

α发射体的临床研究进展

多种放射性同位素已经被研究用于TAT治疗，最具代表性的包括铋-213（Bi-213）和锕-225（AC-225）。Bi-213的半衰期为45.6分钟，发射出一个8 MeV的α粒子，并伴有26.5%的γ衰变。Bi-213同位素的优势在于它可以通过γ相机进行成像，帮助研究人员监测其生物分布。然而，其短半衰期限制了广泛的临床应用，因此通常需要在现场使用AC-225/Bi-213发生器来生成Bi-213。

相比之下，AC-225克服了Bi-213半衰期短的问题。AC-225的半衰期为10天，在衰变过程中发射三个α粒子，这使得它成为更有效的治疗选择。AC-225可以通过铀-233的自然衰变或加速器方法生成，并通过大环配体1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸（DOTA）将其标记到单抗上。通过这种标记方法，AC-225已成功应用于临床试验。

AC-225在临床中的挑战和解决方案

尽管AC-225相比Bi-213在治疗效果上更具优势，但AC-225衰变后的子放射性同位素可能在循环系统中积聚，特别是在肾脏，可能导致肾功能损伤。为了减轻这些副作用，研究者开发了多种策略，例如使用二硫醇螯合剂、高上限利尿剂以及通过螺内酯抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。

基于单抗的α粒子放射性同位素治疗在血液系统恶性肿瘤，特别是急性髓系白血病和多发性骨髓瘤中展现出极大的潜力。随着放射性同位素标记技术的改进和临床应用的深化，TAT有望成为血液肿瘤治疗领域中的一项重要武器，为患者提供更有效、更精准的治疗方案。

Ac-225在血液肿瘤治疗中的应用

Ac-225（锕-225）作为一种放射性同位素，在血液肿瘤治疗中展现了显著的疗效，特别是在急性髓系白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）以及多发性骨髓瘤（MM）等疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。

Ac-225在AML治疗中的应用

急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其细胞表面存在两大靶点：CD33和CD123。约90%的AML患者的白血病细胞表达CD33，而正常造血干细胞上几乎不表达或仅弱表达此抗原。同样，CD123也在AML患者的白血病细胞中高表达，使得CD33和CD123成为抗体依赖药物治疗AML的主要靶点。

Ac-225标记的抗CD33单克隆抗体——林妥珠单抗（Lintuzumab，又名HuM195）在AML的治疗研究中展现出巨大潜力。该单抗因其对CD33的高亲和力和低免疫原性，成为治疗AML的理想靶向载体。2006年，Ac-225标记的林妥珠单抗首次进行Ⅰ期剂量递增试验，结果显示，在所有剂量水平下，Ac-225-Lintuzumab均展现了抗白血病活性，最常见的不良反应为骨髓抑制，最大耐受剂量为111kBq/kg。

在进一步的研究中，Rosenblat等人的实验结果显示，63%的患者外周血癌细胞完全消除，67%的患者骨髓癌细胞减少超过33%。这些研究证明了Ac-225-Lintuzumab在AML治疗中的有效性和安全性。更重要的是，这些研究为未来的临床试验奠定了基础，特别是与化疗药物如阿糖胞苷（cytarabine）、Venetoclax和CLAG-M（克拉屈滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和米托蒽醌）联合使用的研究。

Ac-225在多发性骨髓瘤（MM）治疗中的应用

多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓瘤细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，其细胞表面也具有多种靶点，其中CD38在骨髓瘤细胞上呈现过表达。Daratumumab是一种靶向CD38的IgG1型单克隆抗体，能够直接攻击骨髓瘤细胞，已成为治疗MM的重要药物之一。

在2021年，Minnix等人比较了Lu-177和Ac-225标记的Daratumumab在MM治疗中的表现，并通过数学建模量化其放射生物学效应。研究结果表明，Ac-225标记的Daratumumab在延缓肿瘤生长和降低全身毒性方面具有显著优势。与Lu-177相比，Ac-225能达到更高的生物剂量，同时最大限度地减少对正常细胞的伤害。此外，有20%-35%的MM患者在其骨髓瘤细胞中也表达CD33抗原，这进一步推动了Ac-225-Lintuzumab在MM治疗中的临床试验研究。

Ac-225在NHL中的应用

尽管Ac-225在NHL（非霍奇金淋巴瘤）中的应用研究相对较少，但其作为一种α粒子发射体的潜力依然值得关注。NHL是一类异质性较高的淋巴瘤，其细胞表面表达多种靶向抗原。放射性同位素标记的单抗，如之前FDA批准的90Y标记单抗，在NHL治疗中显示出良好的效果。然而，由于β粒子的射程较长，常常引发剂量限制性骨髓抑制等副作用。而α粒子由于射程较短，更适合用于NHL等血液系统恶性肿瘤的精准治疗。

Ac-225由于其较高的线性能量转移和短射程，在减少非靶向细胞损伤的同时，能够有效杀伤肿瘤细胞。随着研究的深入，Ac-225在NHL治疗中的应用可能会得到更多关注和推广。

Ac-225在血液肿瘤治疗中的应用前景广阔，特别是在急性髓系白血病（AML）和多发性骨髓瘤（MM）的治疗中展现了巨大的潜力。其标记单克隆抗体，如Ac-225-Lintuzumab和Ac-225-Daratumumab，已经在临床研究中证明了有效性，并且展示了与其他治疗方法联合使用的潜力。尽管存在一些挑战，如放射性同位素的毒性和剂量控制问题，但通过药物干预和螯合剂等措施，这些问题有望得到解决。随着更多临床试验的开展，Ac-225在血液肿瘤中的应用将为患者带来新的治疗选择。

α粒子核素治疗的挑战与展望

尽管α粒子核素在血液肿瘤治疗中的潜力巨大，但其广泛应用仍面临诸多挑战：

肿瘤负荷：肿瘤负荷对α粒子核素治疗的效果影响较大。较大的肿瘤负荷可能导致放射性药物难以完全渗透，进而影响治疗效果。

结合位点数量：不同的肿瘤细胞表面抗原表达量和结合位点数量也会影响治疗药物的分布和效力。如果结合位点不足，放射性药物可能无法充分发挥作用。

抗原抗体特异性：抗体与抗原的结合亲和力是决定放射免疫治疗效果的重要因素。高亲和力意味着放射性药物能够更有效地靶向肿瘤细胞，减少对健康组织的影响。

核素半衰期与抗体内化：不同核素的半衰期与抗体的内化速度直接影响治疗效果。对于半衰期较短的核素，如Bi-213，需要精确的时间控制以确保放射性核素在内化过程中保持活性。

剂量学计算：传统的剂量学计算方法主要针对器官的平均吸收剂量。α粒子的短射程和高能量更适合局部靶向治疗，因此需要新型剂量学计算方法，考虑单个细胞及其邻近区域的辐射吸收，以提高治疗精度。

免疫反应性：患者的免疫系统可能对某些抗体产生反应，影响放射性药物的效果。降低放射性药物的免疫原性是当前研究的重要方向。

除了已较为成熟的Bi-213和AC-225，At-211和Th-227等α粒子核素也展现了良好的应用前景。随着研究的深入和技术的发展，α粒子核素在血液肿瘤治疗中的作用将更加突出。尽管目前面临挑战，但随着新型剂量学方法、抗体设计以及放射性药物递送技术的进步，α粒子核素治疗有望成为临床上广泛应用的强效武器，进一步提升血液肿瘤治疗的疗效与安全性。

磐美迪控股作为一家全球核医学产、学、研、诊、疗一体化的创新企业，致力于技术和工艺的创新发展。公司计划未来进一步拓展如Ac-225和Ge-68等医用同位素的应用领域，为放射性药物的开发提供从原料到成品，从研究到放大以及商业化级别生产的全流程解决方案，构建从同位素生产、核心装备研发、核药CXO、新一代诊断设备到AI+TAT的核医药全流程技术体系平台。在加强放射性药物研发力量的同时，推进世界先进技术临床转化与应用，为科学研究和医疗健康贡献磐美迪力量。