Pamedic关注｜α核素在肿瘤治疗中的前沿进展

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，除传统的手术、化疗和放疗方法外，核素内照射治疗（也称为放射性核素治疗）正逐渐成为一种备受关注的肿瘤治疗新策略。核素内照射治疗的优势在于其能将放射性核素精确地导向肿瘤组织，直接对肿瘤细胞产生杀伤作用，同时减少对周围正常组织的影响。

在过去的一个世纪里，治疗用放射性同位素的种类和应用范围得到了显著拓展，涵盖了具有不同衰变特性的α粒子、β粒子以及俄歇电子（Auger Electron）。在核素选择方面，必须综合考虑肿瘤的大小、放射敏感性以及异质性等特征，并匹配适合的粒子类型，以实现最佳治疗效果。

不同放射性同位素的特点与应用

β放射性同位素
β粒子具有较长的射程，通常可达12毫米，同时其传能线密度（LET）较低，约为0.2 keV/μm。这种长射程和低LET的特性使得β粒子适合用于中型至大型肿瘤的治疗，尤其适合异质性较强的肿瘤，因为其较长的射程可以实现更均匀的剂量分布。然而，这也意味着β粒子可能对肿瘤周围的正常组织造成辐射暴露。

俄歇电子
俄歇电子具有高LET（4至26 keV/μm），但射程极短，仅为2至500纳米。其射程的局限性使俄歇电子对单个细胞的作用更为精准，因此特别适合靶向肿瘤细胞核。由于其高LET和局部化的能量释放，俄歇电子适用于治疗分子层面的微小病灶，但需确保放射性核素能够穿透细胞膜并定位至细胞核。

α粒子
α粒子有中等射程（50至100微米）和高LET（80 keV/μm），这些特性使其非常适合治疗小肿瘤或微小转移灶。α粒子能够产生局部化的高能量转移，从而实现对目标区域内癌细胞的高效杀伤，同时减少对周围正常组织的影响。近年来，许多前期研究显示，基于α粒子的偶联物在抗癌治疗中展现出广阔的应用前景，目前正处于临床试验和挽救性治疗研究阶段。

α核素：肿瘤治疗的新武器

近年来，在恶性肿瘤治疗策略的革新中，α核素因其在放射治疗中的独特优势而逐渐成为临床研究的热点。α核素的主要特点是其高传能线密度（LET），通常达到50-230 keV/µm，使其生物学效应是β核素的3至7倍。通过释放高能α粒子，这些核素能够在短射程（约28-100微米）内引发DNA双链断裂，尤其是在细胞的有丝分裂或重排期，从而造成不可逆的细胞损伤。这一射程相当于6至8个真核细胞的直径，可有效提高单位吸收剂量内的细胞死亡率，同时避免骨髓毒性和射线的过度暴露。

α核素的多重作用机制

α核素不仅通过直接攻击杀伤肿瘤细胞，还能诱导非靶向细胞的死亡，这主要通过以下机制实现：

交叉火力效应
α核素能在有限的范围内形成有效的交叉火力，对相邻的肿瘤细胞进行辐射，进一步提升局部肿瘤的破坏力。

旁观者效应（RIBE）
在辐射过程中，α核素可激活未直接受到辐射的邻近细胞，使其发生死亡或基因突变。该机制涉及由受损细胞释放的信号分子传导至非靶向细胞，从而产生辐射反应。

远隔效应（Abscopal Effect）
α粒子还可通过免疫系统等途径影响远隔部位的肿瘤细胞，间接造成它们的死亡。这一现象为全身抗肿瘤反应的触发提供了可能性。

此外，α核素的放射效应与细胞氧合状态无关，这使得其对乏氧细胞的杀伤效率与常氧细胞相近，从而克服了肿瘤异质性对放疗耐受性带来的影响，弥补了传统放化疗的不足。

全球α核素市场的资本热潮

随着α核素治疗的潜在优势逐渐被认识，全球核药资本市场的投资热情不断升温。近期，多个重量级的投资交易凸显了α核素的光明前景。例如，Sanofi今年与一家专注于²¹²Pb靶向疗法的公司达成价值48亿美元的战略合作协议；阿斯利康也以超过20亿美元的价格收购了Fusion Pharmaceuticals，以此获得其基于锕（Ac-225）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射偶联药物及研发设施。此外，蒙特卡罗模型的研究表明，当考虑²¹²Pb的整个衰变链时，其相对生物学效应与α核素Ac-225相似，具有高能量传递效率，这有助于优化剂量递送策略。

这些高能α粒子核素在全球核药市场引发了新的热潮，但国内在核药研发方面起步想对较晚。尽管如此，国内α核素的创新研发及资本支持正在迅速增长，成为肿瘤治疗技术研发和市场布局的关键领域。

国内α核素应用的最新研究进展

近日，余飞教授团队在国际知名期刊《Theranostics》上发表了一篇题为“Role of damaged mitochondrial transfer in alpha-particle generator ²¹²Pb radiation-induced bystander effect”的研究论文，重点探究了²¹²Pb/²¹²Bi的辐射生物学效应。

该研究首次从辐射诱导的旁观者效应角度出发，揭示了²¹²Pb/²¹²Bi对损伤线粒体的影响，创新性地提出损伤线粒体作为信号传导介质的概念。这一发现不仅拓展了α核素在临床应用中的潜能力，还为未来核素治疗的精准传导提供了新的研究方向。

α核素的旁观者效应：增强肿瘤治疗的新机制

阿尔法核素（α核素）在靶向肿瘤治疗中的应用逐渐受到广泛关注。其中“旁观者效应”（bystander effect）作为α核素的重要生物学效应之一，为其在肿瘤治疗中的有效性提供了关键支持。辐射驱动的旁观者效应指的是，当α核素的电离辐射作用于特定区域的肿瘤细胞时，这些细胞通过细胞间缝隙连接或细胞外环境传递信号分子，从而影响未直接辐照的邻近细胞。即便不是所有的肿瘤细胞都直接接受α粒子的辐射，这种效应依然能够对周围未辐照细胞产生损伤。

α核素旁观者效应的工作机制

在α核素靶向治疗的临床应用中，现有的靶向载体难以确保所有肿瘤细胞均被辐射直接影响。然而，通过旁观者效应，α核素能够弥补这一局限，使少量辐照细胞影响邻近未辐照的肿瘤细胞，从而扩大治疗效果。这一机制的工作原理主要包括以下几个方面：

信使分子的传递： α核素辐射损伤的细胞可释放多种信使分子，这些分子通过细胞间隙连接或扩散进入细胞外环境，从而传递到邻近的未辐照细胞。这些信使分子在邻近细胞内引发一系列应激反应，进而导致细胞损伤或凋亡。

条件培养基中的作用： α核素研究发现，如²¹²Pb/²¹²Bi等核素辐射后的细胞条件培养基（ICCM）可对未辐照的肿瘤细胞造成损伤。实验结果显示，α核素辐射后的ICCM中含有的信号分子对未辐照细胞具有显著的影响。这表明，受损细胞释放的因子可作为传递机制，激活旁观者效应并产生类似“城门失火，殃及池鱼”的广泛损伤效应。

α核素旁观者效应的临床意义

在肿瘤的靶向治疗中，完全覆盖肿瘤细胞并确保核DNA损伤是一项极具挑战性的任务，尤其是对于体积较大、异质性较强的肿瘤。旁观者效应使α核素即便不能直接作用于所有肿瘤细胞，也能通过诱导邻近细胞的损伤来发挥有效的抗肿瘤作用。此外，由于α核素的高线能量传递（LET），这种效应在非直接辐照的肿瘤细胞中也能产生显著的细胞损伤，从而提高了治疗效率。

然而，需要注意的是，电离辐射在影响肿瘤细胞的同时，可能对免疫系统造成抑制，这可能限制免疫协同效应的发挥。尽管如此，旁观者效应的存在进一步提升了α核素在肿瘤治疗中的治疗深度和广度，有望成为一种克服传统放疗缺陷的重要机制，为复杂肿瘤的治疗提供了新的希望。

未来，深入研究α核素的旁观者效应将有助于进一步优化其在癌症治疗中的应用策略，包括如何最大化传递信号分子以诱导非靶向细胞的损伤。同时，随着新型靶向载体的发展，α核素的应用有望更精准、更高效地实现肿瘤的全面打击，从而推动肿瘤放射治疗的创新发展。

α核素驱动损伤线粒体转移：肿瘤治疗的新路径

在肿瘤治疗领域，阿尔法核素（α核素）正逐渐显示出独特的优势。近年来的研究表明，线粒体不仅仅是细胞的“能量发生器”，也是“信息处理器”，其组成部分可释放至细胞外环境，参与细胞间通讯，并影响周围细胞的命运。基于这一发现，最新研究创新性地探索了α核素驱动损伤线粒体转移的抗肿瘤机制，揭示了其在旁观者效应中的关键作用。研究表明，即使未被直接辐射的肿瘤细胞，亦可因α核素辐照后的受损线粒体转移而受到影响，导致细胞活力降低并诱导损伤。

α核素辐照驱动损伤线粒体的跨细胞转移

实验中，研究人员采用梯度离心法从α核素辐照的细胞条件培养基（ICCM）中提取损伤线粒体，并将这些受损线粒体与未辐照的肿瘤细胞共同培养，观察到未辐照的肿瘤细胞摄取了这些受损线粒体，进而导致这些细胞的活力下降。这一过程揭示了α核素在肿瘤细胞中的“旁观者效应”新路径：受损线粒体在非直接辐射的细胞中传播损伤信号，使得更多肿瘤细胞受到影响，极大地增强了抗肿瘤效果。

损伤线粒体转移的主要途径

当前研究显示，受损线粒体的跨细胞转移主要通过以下三种途径实现：

隧道纳米管（TNT）：纳米管结构在细胞间形成沟通通道，传递受损线粒体或信号分子

细胞外囊泡（EV）：细胞释放的囊泡可包含受损线粒体，通过囊泡与邻近细胞进行物质交流。

游离线粒体：损伤的线粒体直接进入细胞外环境，随后被邻近细胞摄取。

这些转移途径使受损线粒体能够有效传递到未受辐射的肿瘤细胞内，触发细胞内一系列反应，从而增强肿瘤的损伤效果。这一机制的探索，为进一步靶向损伤线粒体传递的核素治疗新策略提供了实践依据。

α核素的独特临床优势与挑战

阿尔法粒子因其高能量短射程特性（LET值50-230 keV/µm），在肿瘤靶向治疗中展示出高效杀伤效果，且耐缺氧环境。这些特性使得α核素能够在减少周围正常组织损伤的同时，集中能量攻击肿瘤细胞，从而在肿瘤的精准治疗中显示出巨大潜力。与β粒子相比，α核素对周边正常组织的影响较小，因此具有更高的安全性。

然而，α核素的机制相较于传统β核素更为复杂，存在诸多未知领域。在全球范围内，α核素的研究尚处于起步阶段，需要在理论与技术方面取得更多突破。α核素治疗肿瘤的具体机制仍有待进一步探索。中国学者已在此领域迈出了重要一步。余飞教授团队最近在《Theranostics》上发表的研究，是中国在²¹²Pb/²¹²Bi应用基础研究领域的先驱性成果，首次从核辐射驱动的旁观者效应角度探讨了α核素的辐射生物学作用，揭示了损伤线粒体在旁观者效应中的信号传导机制。这一研究为国内外学者深入了解α核素治疗机制提供了新的视角，并有望吸引更多科研人员投入到这一领域，共同推进肿瘤核素治疗的创新发展。

磐美迪控股作为一家全球核医学产、学、研、诊、疗一体化的创新企业，致力于技术和工艺的创新发展。公司计划未来进一步拓展如Ac-225和Ge-68等医用同位素的应用领域，为放射性药物的开发提供从原料到成品，从研究到放大以及商业化级别生产的全流程解决方案，构建从同位素生产、核心装备研发、核药CXO、新一代诊断设备到AI+TAT的核医药全流程技术体系平台。在加强放射性药物研发力量的同时，推进世界先进技术临床转化与应用，为科学研究和医疗健康贡献磐美迪力量。