Pamedic关注 | Ac225在恶性肿瘤治疗中的应用

Ac225在当前研究中显示出抗肿瘤活性显著、安全性相对较高的特点，拥有广阔的应用前景,以下是药物现有的一些治疗方向：

Ac225在恶性肿瘤治疗中的应用

Ac225放射性药物已经在前列腺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌和神经内分泌肿瘤等恶性肿瘤类型中开展了多项临床试验。利用Ac225标记靶向多肽已经用于脑胶质瘤和神经内分泌肿瘤等肿瘤类型的治疗；利用Ac225标记小分子化合物，具有血液毒性小的特点，例如：Ac225-PSMA-617治疗转移性前列腺癌正处于Ⅱ期临床试验，治疗效果显著，改善了病人的生活质量。多种Ac225放射性药物的临床试验将有助于更好地了解Ac225放射性药物的药代动力学和剂量学特征，对今后的临床应用具有指导意义。

Ac225在前列腺癌治疗中的应用

前列腺癌是老年泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤疾病，常用的治疗方法包括手术治疗、内分泌治疗和放射治疗。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在转移性前列腺癌中被证实是前列腺治疗的有效靶点。

PSMA-617治疗

PSMA-617是一种PSMA特异性结合的靶向配体，Ac225-PSMA-617治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者表现出良好的治疗效果，如：mCRPC患者的PSA水平下降，PET/CT显示病灶消退，生存期（OS和PFS）得到显著改善。但Ac225-PSMA-617对患者的肾脏可能具有一定的潜在毒性，这可能是由于Ac225在肾小管中的积累导致的。因此，降低肾脏毒性仍是Ac225-PSMA-617临床应用的难点之一。

联合治疗

联合应用Ac225-PSMA-617与Lu177-PSMA-617可以降低口干症的发生，提高治疗效果。

其他治疗

PSMA-I&T是另一种安全性较高的PSMA小分子配体，Ac225-PSMA-I&T对晚期mCRPC患者的治疗效果良好，为没有更好治疗方案的晚期mCRPC患者提供了一种可靠选择。

Ac225在胶质母细胞瘤中的应用

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤之一。尽管已经进行了抗血管生成靶向治疗的研究，但治疗GBM仍然面临挑战。近年来，Ac225的应用为GBM的治疗带来了新的希望。

E4G10单抗治疗

E4G10是一种针对血管内皮钙粘蛋白的单抗，特异表达于新形成血管中的血管细胞－细胞连接处。Behling等研究表明，Ac225-E4G10治疗小鼠移植人GBM的实验结果显示，该治疗方案能够显著提高小鼠的存活率，并抑制肿瘤的生长。

Ac225-DOTA-SP治疗

Majkowska-Pilip等通过优化Ac225标记DOTA-SP的条件，获得了高比活度和高放射化学纯度的Ac225-DOTA-SP标记药物。其在体外培养后仍表现出很高的稳定性。此外，他们还研究了Ac225-DOTA-SP对GBM细胞及GBM干细胞的作用，结果显示其能够诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞，从而发挥治疗GBM的潜力。

Ac225-DOTA-GA治疗

Rosiak等的研究表明，Ac225-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTAGA）-SP治疗对GBM细胞具有显著的损伤作用，尤其在低氧条件下。

IL13RA2靶向治疗

Sattiraju等针对GBM限制性受体之一的白介素13受体α2（IL13RA2）设计了IL13RA2的靶向多肽Pep-1L，并将其应用于Ac225靶向治疗小鼠原位GBM，结果显示，Ac225-DOTA-Pep-1L能够提高小鼠存活率并抑制肿瘤生长。

Ac225在乳腺癌中的应用

乳腺癌在全球女性中是最常见的癌症之一，在新确诊癌症患者中发病率排名第二。人表皮生长因子受体2型（HER2）在乳腺癌、肺癌和前列腺癌中过度表达，导致肿瘤具有更强的侵袭性和较差的预后。

Ac225在乳腺癌治疗方面的一些关键研究：

抗HER2单抗联合Ac225治疗

Puttemans等将抗HER2单抗Rs15d与Ac225和131I偶联，发现单独使用131I-Rs15d和Ac225-Rs15d以及联合使用曲妥珠单抗Herceptin可以显著提高小鼠的存活率。

Ac225标记纳米抗体治疗

Pruszynski等使用Ac225标记纳米抗体（nanobodies，Nbs）进行细胞实验，发现Ac225-Nb通过HER2介导产生细胞毒性，并在高表达HER2的肿瘤中积聚较快。

Ac225标记曲妥珠单抗治疗

Ballangrud等的研究显示，Ac225标记曲妥珠单抗可能是治疗转移性乳腺癌的有效药物，且治疗效果优于单独使用曲妥珠单抗。

Ac225标记西妥木单抗治疗

Song等的研究发现，Ac225标记抗HER2/nu单抗可显著延长HER2/nu阳性转移性乳腺癌患者的生存期。

纳米粒子联合曲妥珠单抗治疗

Cedrowska等制备了Ac225@Fe3O4纳米粒子，并通过3-膦酸基丙酸（CEPA）与曲妥珠单抗偶联，合成的Ac225@Fe3O4-CEPA-曲妥珠单抗偶联药物，在体外对高表达HER2的卵巢癌SKOV-3细胞具有较强的细胞毒作用。

这些研究表明，使用Ac225作为放射性药物治疗HER2过表达的乳腺癌可能是一种有效的治疗策略。虽然放射性标记的纳米结构在血液中会被快速清除，但对于微转移的癌症类型可能具有潜在的治疗效果。

Ac225在血液系统恶性肿瘤中的应用 

急性髓系白血病（AML）是一种血液系统恶性肿瘤，其免疫治疗靶点主要是AML细胞表面的CD33与CD123。

Ac225-lintuzumab治疗AML

Lintuzumab是一种针对CD33的人源化单克隆抗体，已被证实在AML治疗中具有高亲和力和良好的安全性。在2006年的第一阶段剂量递增试验中，使用Ac225-lintuzumab显示出对AML的抗白血病活性，最大耐受剂量为111 kBq/kg-1，并且表现出对白血病活性。

多发性骨髓瘤（MM）也是血液系统恶性肿瘤的一种，CD38在淋巴细胞、骨髓细胞及无造血功能的组织细胞中均有表达，在MM细胞膜上呈现过表达，是治疗MM的理想靶标。

Ac225-daratumumab治疗MM

Daratumumab是一种针对CD38的人源化单克隆抗体，在MM治疗中显示出良好的效果。使用Ac225标记的daratumumab在数学模型中显示出对肿瘤生长的延缓和全身毒性的降低，优于Lu177。

这些研究结果表明，使用Ac225标记的lintuzumab和daratumumab在AML和MM治疗中显示出潜在的疗效，并且进一步的临床研究正在进行以验证其安全性和有效性。

Ac225在肺癌中的应用

肺癌是全球死亡人数最多的癌症类型之一，尽管我国已经应用其多种化疗药物进行临床治疗，但通过手术、化疗等综合治疗后，肺癌的5年生存率仅为48.0%。因此，迫切需要寻找新的治疗手段和治疗靶点。

以下是两项针对不同类型肺部疾病的研究：

Ac225结合HEHA-201B治疗肺癌

研究发现，将螯合剂HEHA与单抗201B结合后，在小鼠体内可以高效蓄积。通过将Ac225与HEHA-201B结合物注射到肺癌细胞移植小鼠体内，发现225Ac能够有效地被输送到肺癌组织。这项研究表明，结合Ac225的治疗方法可能有助于肺癌的治疗。

Ac225-DOTA-TATE治疗肺神经内分泌肿瘤

肺神经内分泌肿瘤主要源自神经内分泌细胞，其中生长抑素受体2（SSTR2）广泛表达。研究表明，SSTR2在人肺癌H69和H727细胞中表达水平较高。通过使用Ac225-DOTA-TATE治疗小鼠移植的H69和H727细胞，发现肿瘤体积显著缩小，肿瘤生长受到抑制。由于SSTR2在H69细胞中的表达更高，因此Ac225-DOTA-TATE对H69细胞移植瘤的抑制作用更加显著。这项研究表明，Ac225-DOTA-TATE可能成为肺神经内分泌肿瘤的新疗法，显示出潜在的临床应用价值。

Ac225在其他类型肿瘤中的应用

针对表达 FAP 的胰腺癌，Ac225-FAPi-04 可能是一种有效的治疗选择。而针对表达 IGF-1R 的实体瘤，如乳腺癌、前列腺癌或非小细胞肺癌等，Ac225-FPI-1434 可能具有潜在的治疗效果。这两种治疗方案都处于临床试验的早期阶段，目前正在进行 I 期试验以评估其在患者中的耐受性、药代动力学和治疗效果。

经过几十年的研究，α 核素在肿瘤治疗领域的特殊地位已被证实。其中，Ac225作为最有潜力的核素之一，受到了广泛的关注。磐美迪控股（深圳）有限公司主要专注于Ac225、Ge68等医用同位素的研发与生产，即将为中国医用放射性核素供应注入顶尖力量，助力中国医用放射性药物的研发与生产，为更多患者带来曙光、为肿瘤治疗带来希望。