Pamedic关注｜浅谈放射性药物作用靶点

随着医学的发展，医疗理念从经验医学和循证医学逐渐步入精准医学阶段，越来越强调精准诊疗和个体化治疗。其中，“可见即可治”的诊疗一体化精准核药（放射性核素偶联药物，RDC）占据了重要地位。作为一种创新性的放射性药物，核药能够高效精准地作用于肿瘤部位，具有广阔的疾病诊疗前景。2023年，国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）共受理了42款放射性药物，其中首次注册申请的有29款，补充申请或新适应症申请的有13项。

靶向放射性药物

靶向放射性药物（放射性药物偶联物，RDC）与抗体药物偶联物（ADC）同属于偶联药物。它们在结构上相似，通常由以下四部分组成：

1. 放射性同位素（radioisotope），提供治疗所需的放射性能量；

2. 螯合剂（chelator），用于稳固放射性核素；

3. 靶向配体（targeting ligand），用于精准识别和结合肿瘤靶点；

4. 连接子（linker），连接靶向配体和螯合剂。

根据药渡数据库的统计，国内RDC研发管线目前主要集中在PSMA、SSTR这两个靶点。PSMA是前列腺癌治疗的黄金靶点，而SSTR则是神经内分泌肿瘤诊疗的黄金靶点。

PSMA（前列腺特异性膜抗原）

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是改善男性前列腺癌患者预后的一个极佳靶点。PSMA是一种跨膜蛋白，其在前列腺癌中的表达水平与病情的恶性程度及患者的生存率密切相关，因此成为高灵敏度、高特异性的前列腺癌转移病灶定位显像和晚期核素靶向治疗的理想生物标志物。PSMA不仅在前列腺癌中具有重要作用，还在其他实体肿瘤也有表达，如胃癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌中，显示出了拓展新适应症的潜力。

l全球上市治疗用产品：目前，已有5款靶向PSMA的创新疗法产品上市，如诺华的Pluvicto®。

l国内在研诊断用产品：国内在研的PSMA产品共计8款。远大、东诚、高科的PSMA诊断产品已进入III期临床试验阶段，而诺华、先通、蓝纳成等公司已在国内布局PSMA治疗产品。

SSTR（生长抑素受体）

生长抑素受体（SSTR）是神经内分泌肿瘤诊疗的重要靶点。SSTR2是一种属于G蛋白偶联膜受体超家族的生长抑素受体亚型，在多种类型的实体瘤中常高表达，包括神经内分泌瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌等。SSTR2能在90%的神经内分泌肿瘤中高表达，这使其成为神经内分泌肿瘤靶向治疗的理想靶点。根据智慧芽新药情报库统计，目前有多款靶向SSTR或选择性靶向不同亚型SSTR的药物已获批上市或处于临床研究阶段，围绕该靶点的放射性治疗与诊断药物备受瞩目。

l全球上市治疗用产品：目前，已有4款靶向SSTR的创新疗法产品上市，如诺华的Lutathera®。

l国内在研诊疗用产品：国内在研的SSTR产品共计6款。原子高科和恒瑞的SSTR诊疗产品已进入III期临床，而先通、ITM和远大医药的SSTR治疗产品也已进入III期临床。

FDG（氟代脱氧葡萄糖）

氟代脱氧葡萄糖（FDG），被誉为“世纪分子”，是一种能够准确反映体内器官和组织葡萄糖代谢水平的显影剂。FDG在癌症的临床影像诊断和早筛中发挥着重要作用，通过FDG-PET-CT扫描，可有效检测与监测癌症的存在及其发展情况。FDG并非仅限于肿瘤诊断，还可用于其他非肿瘤疾病的诊断，如心脏疾病和炎症。在心脏疾病中，FDG-PET可以评估心肌的存活状况；在炎症状态下，FDG有助于检测和定位炎症区域。

l全球市场：全球已有超过47家公司的18F－FDG产品获批上市，其中包括国内的4家公司。

l创新研发：苏州博锐的一款化学1类创新核药FDG已获批进入临床试验阶段，显示了中国在该领域的研发实力。

FAP（成纤维细胞活化蛋白）

成纤维细胞活化蛋白（FAP） 是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，其在许多上皮肿瘤相关的成纤维细胞中高表达，如胃癌、食管癌和肺癌。相比之下，FAP在正常组织和良性肿瘤间质中无表达或表达较低，因此被视为一个极具潜力的治疗靶点。

2021年，诺华公司与分子成像诊断和技术开发商SOFIE Biosciences达成合作，获得了开发和商业化FAP靶向剂库（包括FAPI-46和FAPI-74）治疗应用的全球独家权利。

2023年4月24日，诺华进一步与3B Pharmaceuticals GmbH (3BP)合作，获得了3BP公司的FAP靶向肽技术，包括FAP-2286药物治疗和成像应用的全球开发和商业化独家许可权益。

蓝纳成生物医药公司的177Lu-LNC1004注射液已率先进入I期临床使用阶段，这显示了国内在FAP靶向治疗领域的积极进展。

北京先通生物医药公司也紧随其后，布局了一对FAP靶向诊疗产品进入I期临床试验阶段，表明国内对这一治疗靶点的高度重视和期待。

PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP） 是一种重要的DNA损伤修复酶，在癌症治疗策略中扮演着重要角色。PARP是通过使用放射性核素标记的PARP靶向化合物，如，[123I]CC1是一种放射性标记的PARP抑制剂，用于癌症的放射性配体治疗。

Ariceum公司正在开发一种靶向PARP的放射性药物，用于治疗复发性胶质母细胞瘤。这种治疗方法利用PARP抑制剂附着在放射性碘-123上，碘-123能够发射超短程的俄歇电子和γ射线。由于PARP酶位于细胞DNA的顶部，这种短程辐射可以理想地选择性地杀死癌细胞，同时减少对大脑中邻近神经元的损伤风险。Ariceum计划于2024年6月在英国开始I期临床试验。

其他靶点的赛道亮点突破

在放射性药物的研发领域，除了热门靶点PSMA、SSTR、FDG、FAP和PARP外，还有许多其他靶点的研究也取得了显著进展和突破。

1. Y-90微球注射液

远大医药的SIR-Spheres钇[Y-90]微球注射液已获得国家药监局的药品注册证书。这款药物主要用于治疗肝癌等肿瘤，通过放射性Y-90的辐射来消灭癌细胞。

2. CA-9靶点

TLX250-CDx是一种靶向碳酸酐酶IX（Carbonic Anhydrase IX，CA-9）的创新药。远大医药已向美国FDA提交了生物制品许可申请（BLA），用于肾细胞癌的诊断和治疗。

3. GRPR（胃泌素释放肽受体）

177Lu-NeoBOMB1 和 212Pb-DOTAM-GRPR1是正在开发中的靶向GRPR的放射性药物，主要用于多种癌症的诊断和治疗。

4. CXC4（趋化因子受体4）

90Y-pentixather是一种靶向CXC4的放射性药物，用于特定癌症的治疗。

5. KLK2（激肽释放酶2）

JNJ-69086420是一种靶向KLK2的放射性药物，目前正在进行临床研究，用于前列腺癌的治疗。

6. Aβ-PET显像剂

欧韦宁®氟[F-18]贝他苯注射液是先通医药开发的一款Aβ-PET显像剂，已获得NMPA的批准，成为国内首个用于阿尔兹海默症诊断的Aβ-PET显像剂。

其他如nectin 4、glypican-3、melanocortin 1 receptor、delta-like ligand 3等靶点在放射性药物研发中也显示出重要的研究进展，预示着未来可能的创新治疗方向。

肿瘤靶向α核素治疗药物的靶点研究

基于β核素治疗的临床研究经验，肿瘤靶向α核素治疗药物的临床试验也正逐渐展开。特别是在神经内分泌肿瘤（NET）中的SSTR2和去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的PSMA靶点上，全球已取得了令人鼓舞的初步数据，这些成果推动了Ⅲ期试验的开展。

1. 靶点SSTR

2014年Kratochwil等人首次使用[Bi-213]DOTATOC对7例经过[Y-90]DOTATOC或[Lu-177]DOTATOC序贯治疗后仍进展的难治性NET患者进行了α核素靶向治疗（TAT）的临床试验。研究结果显示，TAT能够克服肿瘤对β辐射的抵抗，产生明显且持久的抗肿瘤效果。

[Bi-213]DOTATOC的急性血液学毒性较低，即便在骨髓高度浸润的患者中也是如此。慢性肾损伤在可接受的范围内，未观察到其他器官的毒性。

后续，多项临床研究对[Ac-225]DOTATOC、[Ac-225c]DOTATATE、[Pb-212]DOTAMTATE用于治疗难治性NET或β核素PRRT效果不佳的患者进行了可行性及安全性的探索。结果显示，在毒性可接受的情况下，TAT能够延长患者的生存期，为难治性NET患者提供了新的治疗策略。

2. 靶点PSMA

2016年Kratochwil等人首次对mCRPC患者进行了[Ac-225]PSMA-617的治疗，结果显示，2名患者的前列腺抗异性抗原（PSA）均下降至可测量水平以下，PET成像显示所有病灶完全缓解，且未观察到相关的血液学毒性，口干症是唯一的副作用。

一项有40例晚期mCRPC患者参加的研究发现，在接受3个周期、每周期100 kBq·kg-1的[Ac-225]PSMA-617治疗后，中位持续缓解时间达到了9个月，疗效显著。

一项回顾性研究的53名接受雄激素剥夺治疗后立即接受[Ac-225]PSMA-617治疗的mCRPC患者中，91%的患者PSA至少降低50%。经过55个月的随访，这些患者的中位总生存期尚未达到。

此外，AcTION的剂量递增Ⅰ期临床试验（NCT04597411）正在进行中，旨在评估[Ac-225]PSMA-617对接受[Lu-177]PSMA-61或[Lu-177]PSMA-I&T治疗的PSMA阳性患者的安全性，确定合适的Ⅱ期给药剂量。

肿瘤靶向α核素治疗药物在临床试验中展现出了显著的疗效和可接受的安全性，特别是在SSTR和PSMA靶点上取得了突破性进展。 随着更多临床试验的开展和技术的不断进步，α核素靶向治疗（TAT）有望为终末期肿瘤患者提供更有效的治疗选择。未来的研究将继续探索α核素治疗的最佳剂量、靶向性和安全性，以促进其在临床中的广泛应用。

磐美迪控股（Pamedic Holdings）是一家致力于全球核医学产、学、研、诊、疗一体化的国际领先企业。公司专注于靶向放射性治疗相关医用同位素的研发与生产，如Ac-225，不断推动核医学领域的发展，为肿瘤患者提供更加精准、高效的治疗方案。